健康狀态下，人體(tǐ)免疫系統處于一種穩态，既能(néng)識别和殺傷外來細胞或者變異的細胞，又(yòu)能(néng)制約這種殺傷力，避免殺傷太過而殃及健康的組織細胞，人體(tǐ)中(zhōng)又(yòu)廣泛存在具(jù)有(yǒu)免疫調節功能(néng)的間充質(zhì)幹細胞（MSC）。
從免疫細胞對MSC的作(zuò)用(yòng)出發，闡述MSC進入體(tǐ)内的歸宿，解釋了為(wèi)何MSC并不是通過分(fēn)化來發揮治療作(zuò)用(yòng)，即使MSC具(jù)有(yǒu)體(tǐ)内分(fēn)化的能(néng)力。
首先，MSC具(jù)有(yǒu)體(tǐ)内分(fēn)化的能(néng)力。妊娠早期，羊胎兒的免疫系統尚未得到建立，将人骨髓MSC注射到胎羊體(tǐ)内，可(kě)以觀察到人MSC在多(duō)個組織中(zhōng)存活長(cháng)達13個月，而且觀察到MSC能(néng)分(fēn)化為(wèi)軟骨細胞、脂肪細胞、心肌細胞、骨髓基質(zhì)細胞和胸腺基質(zhì)細胞。但是13個月後就檢測不到人MSC的存在，說明人MSC進入羊體(tǐ)内，依然被羊的免疫細胞所清除。
其次，由于MSC具(jù)有(yǒu)一定的免疫原性，所以不管是靜脈注射還是局部注射的MSC，都避免不了遲早被機體(tǐ)免疫細胞清除的命運，所以需要多(duō)次反複注射才能(néng)獲得較好的療效。
免疫細胞對MSC的清除
在多(duō)種動物(wù)物(wù)種中(zhōng)已經觀察到異基因MSC沒法長(cháng)期定植，包括鼠，狒狒，豬和恒河猴。不同動物(wù)模型都觀察到了4周或更長(cháng)時間的異體(tǐ)MSC的存活。然而，其他(tā)研究表明，與自體(tǐ)MSC相比，異體(tǐ)MSC輸入人體(tǐ)後的存活率降低了。盡管MSC的存活時間相對較長(cháng)（長(cháng)達24天），但在大鼠接受異體(tǐ)MSC顱内注射的部位，中(zhōng)性粒細胞、單核細胞和T細胞數量增加。
反複注射MSC産(chǎn)生抗體(tǐ)加速清除MSC
在猕猴顱内植入異體(tǐ)骨髓MSC後，出現循環中(zhōng)的白細胞、淋巴細胞和中(zhōng)性粒細胞的短暫但顯著的增加，并在猕猴體(tǐ)内檢測到循環中(zhōng)的同種抗體(tǐ)，但發現受體(tǐ)血清與補體(tǐ)介導的溶解無關。不僅是猕猴，在注射MHC不匹配的MSC的小(xiǎo)鼠、大鼠、豬和馬中(zhōng)也檢測到同種抗體(tǐ)。未經處理(lǐ)和IFN-γ預處理(lǐ)的異體(tǐ)MSC，都能(néng)刺激健康大鼠注射異體(tǐ)MSC後産(chǎn)生供者特異性抗體(tǐ)。
靜脈注射同種異體(tǐ)MSC可(kě)導緻同種異體(tǐ)抗體(tǐ)的形成，這種抗體(tǐ)能(néng)夠促進補體(tǐ)介導的針對MSC的溶解，伴随産(chǎn)生較低水平的IgM分(fēn)泌。接種了不匹配的異體(tǐ)MSC的小(xiǎo)鼠在第二次輸注的24小(xiǎo)時内表現出對供者來源的脾細胞的快速排斥反應。接受異體(tǐ)MSC腹腔注射的小(xiǎo)鼠産(chǎn)生了高滴度的同種異體(tǐ)反應抗體(tǐ)，并排斥了随後的同種異體(tǐ)皮膚移植。
同樣是心衰患者，10名(míng)患者中(zhōng)有(yǒu)4位接受異體(tǐ)脂肪局部注射治療後，能(néng)檢測到異體(tǐ)脂肪MSC的HLA-I類抗原的抗體(tǐ)。最近兩項人MSC臨床試驗監測患者同種異體(tǐ)抗體(tǐ)的産(chǎn)生，發現雖然大多(duō)數患者在注射同種異體(tǐ)骨髓MSC後沒有(yǒu)産(chǎn)生顯著的同種異體(tǐ)抗體(tǐ)，但少數患者确實産(chǎn)生了同種異體(tǐ)抗體(tǐ)。
有(yǒu)趣的是，在豬的心肌梗死模型中(zhōng)，MSC誘導的同種抗體(tǐ)的産(chǎn)生可(kě)以通過聯合應用(yòng)免疫抑制劑鈣調神經磷酸酶抑制劑他(tā)克莫司來預防。聯合使用(yòng)異體(tǐ)MSC輸注和小(xiǎo)劑量西羅莫司（雷帕黴素）治療可(kě)以使MHC完全不相合的小(xiǎo)鼠心髒移植獲得長(cháng)期存活。
将C57BL/6小(xiǎo)鼠來源的表達EPO的MSC（EPO-MSC）接種于膠原支架内，皮下注射同遺傳背景基因宿主（C57BL/6）或異基因宿主（BALB/c）宿主；作(zuò)為(wèi)MSC存活的指标，接受同基因EPO-MSC的小(xiǎo)鼠的紅細胞壓積持續增加，而接受同種異基因EPO-MSC的小(xiǎo)鼠的紅細胞壓積出現峰值，随後恢複到基線(xiàn)水平；而且植入15天後取出的膠原支架分(fēn)析顯示，CD8+T細胞和自然殺傷（NK）細胞僅在同種異體(tǐ)EPO-MSC移植物(wù)中(zhōng)有(yǒu)明顯的浸潤，并出現了針對EPO轉基因MSC的抗體(tǐ)，加速了異基因EPO-MSC的清除（紅細胞壓積的峰值降低）。在另一項單獨的研究中(zhōng)，将異基因EPO-MSC注射到具(jù)有(yǒu)免疫活性的宿主中(zhōng)，導緻了對EPO抗原的增敏和抗EPO免疫反應。所以，不建議多(duō)次應用(yòng)經過基因編輯的MSC，機體(tǐ)的免疫系統會識别到所編輯的基因，從而産(chǎn)生免疫應答(dá)反應，加速了MSC的清除。
馬骨髓或脂肪組織來源的MSC通過靜脈、動脈、腱内或眼内途徑注射，89%的馬在注射MSC後抗牛血清白蛋白（BSA）抗體(tǐ)呈陽性，但是抗BSA抗體(tǐ)的量與抗MSC抗體(tǐ)的産(chǎn)生沒有(yǒu)相關性。此外，MSC的細胞表面可(kě)以結合補體(tǐ)，盡管補體(tǐ)對MSC功能(néng)的影響目前仍有(yǒu)争議，補體(tǐ)介導的MSC的裂解很(hěn)可(kě)能(néng)依賴于同種抗體(tǐ)。
目前有(yǒu)許多(duō)标準的免疫學(xué)檢測方法和技(jì )術可(kě)用(yòng)于檢測MSC的免疫原性。應該确定MHC單倍型，以了解供者或刺激者MSC與接受者或應答(dá)者細胞是完全不匹配還是部分(fēn)不匹配。MSC的免疫調節功能(néng)可(kě)以用(yòng)傳統的MLR來衡量，即反應和刺激脾細胞或PBL與MSC共培養，但同種異體(tǐ)MSC抑制T細胞增殖的能(néng)力與同種異體(tǐ)MSC的體(tǐ)内免疫原性無關。單抗原珠(SAB)分(fēn)析、ELISPOTS和HLA四聚體(tǐ)也被用(yòng)于篩選人類血清中(zhōng)MHC特異性同種抗體(tǐ)，商(shāng)業試劑盒也很(hěn)容易買到。然而，這些檢測并不能(néng)确定同種異體(tǐ)抗體(tǐ)的功能(néng)。
小(xiǎo)結
綜上所述，MSC不能(néng)被認為(wèi)是真正的免疫豁免特權。MSC排斥的時間和嚴重程度依賴于MSC表達免疫原性和免疫系統之間的平衡決定。
盡管如此，但是使用(yòng)同基因(或自體(tǐ))和異基因MSC的臨床前模型和臨床試驗并未顯示出與異基因MSC相關的不良事件。來自檢測同基因和異基因MSC在傷口修複小(xiǎo)鼠模型的數據表明，同基因和異基因MSC不會像同種異體(tǐ)成纖維細胞那樣引起免疫反應。使用(yòng)骨髓MSC治療急性類固醇抗藥性GVHD的2期臨床試驗的數據也表明，使用(yòng)同種異體(tǐ)骨髓MSC不會觸發免疫反應。甚至凋亡的MSC亦能(néng)降低盲腸穿孔導緻肺和腎損傷大鼠的死亡率、血液中(zhōng)的TNF-α水平以及循環和脾髒T輔助細胞和細胞毒性T細胞（CTL）水平均顯著降低。
總體(tǐ)而言，目前認為(wèi)MSC具(jù)有(yǒu)在體(tǐ)内啓動細胞免疫和體(tǐ)液免疫反應的能(néng)力，但由于固有(yǒu)的抗炎和免疫調節特性，與其他(tā)同種異體(tǐ)細胞相比，免疫原性的影響可(kě)能(néng)會大大減弱，從而整體(tǐ)上顯示出了良好的治療效果。這一點，在大量的臨床應用(yòng)研究的文(wén)獻中(zhōng)得到了很(hěn)好的證明，展示出MSC良好的治療效果。
一句話總結MSC進入體(tǐ)内的命運：MSC在不斷發揮治療作(zuò)用(yòng)的同時，自己也被機體(tǐ)免疫細胞所識别和清除。
所以，MSC注射并非一勞永逸，臨床研究需根據不同的适應症，适量、多(duō)次注射，或能(néng)達到理(lǐ)想的療效。
MSC正如蠟燭：燃燒自己，照亮别人！
