同樣是回輸幹細胞,為(wèi)何臨床療效卻不一樣?

發布日期:2023-07-05 10:20:39


總有(yǒu)人問,幹細胞這麽神奇,但在一些臨床研究或臨床試驗的結果顯示,療效各有(yǒu)差異,尤其是一些疑難雜症。究竟是什麽讓具(jù)有(yǒu)治療疾病功能(néng)的間充質(zhì)幹細胞幹預疾病效果出現差異化 ?


影響幹細胞效果的關鍵因素

影響間充質(zhì)幹細胞(MSC)的療效,有(yǒu)很(hěn)多(duō)因素,關鍵影響因素基本上是這4項:細胞質(zhì)量、移植方式、最佳劑量、移植時機 。 

一.細胞質(zhì)量



不同廠家生産(chǎn)出來的同一種藥物(wù),質(zhì)量之間存在一些差異,尤其是進口藥和國(guó)産(chǎn)藥相比較,同樣的情況也存在不同的幹細胞公(gōng)司。

大概定義一下 “細胞質(zhì)量”指單位細胞或單個細胞所對應的生物(wù)學(xué)效力;效力越高,細胞質(zhì)量越好。

有(yǒu)一些參數可(kě)以反映間充質(zhì)幹細胞的質(zhì)量,比如細胞活率、供體(tǐ)特性、克隆形成能(néng)力、細胞大小(xiǎo)、免疫抑制能(néng)力、和細胞因子分(fēn)泌量。




①細胞活率

MSC進入人體(tǐ)之前,MSC針劑裏還有(yǒu)多(duō)少MSC是活的?

不同的臨床研究所用(yòng)的細胞活率有(yǒu)所不同,細胞活率有(yǒu)>80%,有(yǒu)>85%,有(yǒu)88.2± 6.1%,有(yǒu)90%-97%,有(yǒu)>92%,有(yǒu)>95%,還有(yǒu)存在>70%的情況。

活率90%以上的細胞制劑和活率隻有(yǒu)70%的細胞制劑,相同的疾病情況下,治療效果難免會有(yǒu)較大的差異。MSC需要活着,而且還要扛過肺部的清除,才能(néng)很(hěn)好地發揮治療作(zuò)用(yòng)。


②供體(tǐ)特性


供體(tǐ)特性包括 “供體(tǐ)年齡”和“供體(tǐ)的身體(tǐ)狀況”。


a. 供體(tǐ)年齡

供體(tǐ)年齡是一個很(hěn)重要因素,因為(wèi)來自年輕供體(tǐ)的MSCs似乎具(jù)有(yǒu)更大的活力、增殖潛力和抗氧化能(néng)力,而年齡較大的成年來源的MSC具(jù)有(yǒu)較低的增殖能(néng)力。

年齡越大,在骨髓中(zhōng)的幹細胞就越少:剛出生時,骨髓1萬個單個核細胞中(zhōng)就有(yǒu)1個是MSC;30歲時,MSC的數量減少到骨髓25萬個單個核細胞中(zhōng)才有(yǒu)1個MSC;到80歲時,MSC的數量就更少了,骨髓200萬個單個核細胞才有(yǒu)1個MSC。


b.供體(tǐ)的身體(tǐ)狀況


有(yǒu)不少研究證明疾病也會影響自體(tǐ)間充質(zhì)幹細胞的功能(néng),尤其是一些自身免疫性疾病患者,其自身骨髓的MSC出現功能(néng)異常,包括增殖速度減慢、克隆形成能(néng)力降低、免疫抑制能(néng)力下降、分(fēn)泌生長(cháng)因子的數量減少等等病理(lǐ)變化,使得患者自身骨髓MSC不适合用(yòng)于自己疾病的治療。


二.移植方式




①靜脈移植(全身性輸入)


靜脈移植是最常用(yòng)和最簡單的途徑,并且允許輸入大量的MSC。

注意患者使用(yòng)MSC時,最好是提高肺部的血氧分(fēn)壓,至少是正常氧氣含量的環境裏。


②局部注射


局部介入注射,包括聯合生物(wù)材料的應用(yòng)(例如用(yòng)于矯形障礙的骨支架)、用(yòng)于神經系統疾病的脊髓鞘内注射、用(yòng)于呼吸系統疾病的氣管内注射,都有(yǒu)利于MSC避開肺部的清除。




②結合生物(wù)支架


幹細胞結合生物(wù)支架治療難治性疾病,尤其是神經損傷性疾病,是一個新(xīn)的治療手段。

南京鼓樓醫(yī)院開展臨床研究,MSC結合膠原支架進行子宮内移植,治療子宮腔黏連,30個月後,26名(míng)患者中(zhōng)的10名(míng)成功受孕,8名(míng)孕婦順利産(chǎn)下寶寶,1名(míng)孕婦懷孕3個月,1名(míng)孕婦出現自然流産(chǎn)。


三.最佳劑量


幹細胞的輸注數量以及人體(tǐ)最大耐受劑量移植是臨床幹細胞治療考慮的問題。對于不同疾病和嚴重程度的細胞注射途徑是有(yǒu)區(qū)别的,這也導緻臨床治療中(zhōng)的給藥量(這裏特指間充質(zhì)幹細胞數量)必定是存在差異的。



局部介入的移植方式,最低的劑量出現在MSC治療股骨頭壞死的臨床案例中(zhōng),韓國(guó)和法國(guó)各一項臨床研究用(yòng)量為(wèi)4500多(duō)個MSC。介入治療最高的劑量出現在中(zhōng)國(guó)的一項臨床研究,為(wèi)MSC治療糖尿病肢體(tǐ)大疱病,細胞用(yòng)量為(wèi)8.6億;第二高劑量為(wèi)2億個MSC心肌注射。局部注射的MSC用(yòng)量超過1億的臨床研究還有(yǒu):1.2億MSC治療克隆氏病腸瘘、1億MSC關節腔注射治療膝骨關節炎的、1億MSC治療缺血性心肌病。


靜脈移植的細胞劑量相對比較穩定,常常采用(yòng)每公(gōng)斤體(tǐ)重數百萬級的MSC,即(1-10)x106/kg。靜脈移植最高的劑量為(wèi)與造血幹細胞造血幹細胞共移植的10x106/kg,按照60公(gōng)斤的體(tǐ)重,那也是需要6億個MSC了;還有(yǒu)治療GVHD的8x106/kg[15,16]。靜脈移植最低的劑量出現在MSC和造血幹細胞共移植的臨床實驗中(zhōng),為(wèi)0.3x105/kg。


四.移植時機


MSC輸入的時間也很(hěn)重要:MSC應該是預防疾病還是在疾病時臨床治療?


MSC促進糖尿病足的愈合,而且潰瘍面的愈合并不伴随着疤痕組織的增生,這提示MSC能(néng)抑制疤痕組織增生,不僅适用(yòng)于皮膚創傷的治療(包括整形外科(kē)),還适用(yòng)于開創性手術預防術後疤痕增生,比如最常見的腹腔術後腸粘連。需要注意的是,MSC的應用(yòng)時機,因為(wèi)MSC并不能(néng)消除疤痕組織,隻是預防疤痕組織的出現。


細胞類藥物(wù)和傳統化學(xué)藥物(wù)非常不同的一點,那就是細胞是活的,而化學(xué)藥物(wù)是死的。MSC作(zuò)為(wèi)活的細胞,進入到機體(tǐ),必定會與機體(tǐ)内的微環境相互作(zuò)用(yòng)。


間充質(zhì)幹細胞移植并非一勞永逸


由于MSC具(jù)有(yǒu)一定的免疫原性,所以不管是靜脈回輸還是局部注射的MSC,都避免不了遲早被機體(tǐ)免疫細胞清除的命運,所以需要多(duō)次定期回輸才能(néng)獲得較好的效果。



2020年美國(guó)Wisconsin–Madison大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一個團隊開展腸炎小(xiǎo)鼠模型的治療研究發現,不僅熱滅活的MSC失去了所有(yǒu)的治療作(zuò)用(yòng),而且剛解凍的MSC治療效果也有(yǒu)較大程度的下降。




MSC具(jù)有(yǒu)在體(tǐ)内啓動細胞免疫和體(tǐ)液免疫反應的能(néng)力,但由于固有(yǒu)的抗炎和免疫調節特性,與其他(tā)同種異體(tǐ)細胞相比,免疫原性的影響可(kě)能(néng)會大大減弱,從而整體(tǐ)上顯示出了良好的治療效果。這一點,在大量的臨床應用(yòng)研究的文(wén)獻中(zhōng)得到了很(hěn)好的證明,展示出MSC良好的治療效果。


MSC在不斷發揮治療作(zuò)用(yòng)的同時,自己也被機體(tǐ)免疫細胞所識别和清除。

所以,回輸一次MSC并非一勞永逸,預防或者改善疾病都需根據不同的适應症,适量、多(duō)次回輸,或能(néng)達到理(lǐ)想的身體(tǐ)狀态!

參考資料


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3.Lange A & .Journal of Oncology Pharmacy Practice[J].  2009.


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